间充质干细胞与移植物抗宿主病

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正文

移植物宿主病是两个免疫系统之间的一场战争。那么，间充质干细胞是否可以充当调停者呢？

撰文：小明月

来源：干细胞者说

 免疫系统之间的战争   

在骨髓移植中

一群细胞宝宝们在昏迷中被搬了家

醒来后发现了周围邻居细胞宝宝们，

都不认识

他们试图从中寻找自己的亲戚。

然而，并没有找到。

新邻居们似乎也不友好

很快，他们便遇到了一场危机

一个大写的——“拆！”

他们试图和新邻居搁置争议，共同开发

但，这不是可以谈判

最后，必然开打

根据战斗激烈程度

分“急性”和“慢性”战斗

“急性”战场：皮肤、肝脏、胃肠道

“慢性”战场：随便哪个地方

其实这是一个免疫的问题

到底谁是“自家人”？

“你的免疫系统” VS “

“不，是你的免疫系统”！

看来细胞宝宝日子一天比一天难过了。

让我一个人静一静！

  寻找合适的调停者   

以上小故事，讲的就是移植物抗宿主病（graft-versus-host disease，GVHD）。这是异基因造血干细胞移植后最主要的并发症，是一种多系统损害（皮肤、食管、胃肠，肝脏等）全身性疾病，是造成死亡的重要原因之一。

20世纪90年代以来，造血干细胞移植疗法进展迅猛，治愈的病种范围广，治疗方法更为安全有效，已成为治愈多种良性、恶性血液病与遗传性疾病的重要手段。

GVHD也随之而生，其免疫排斥反应，主要由供者T细胞所介导，通过T细胞攻击移植物细胞，严重的甚至造成患者死亡。

GVHD治疗的一线用药均为肾上腺皮质激素，然而单用肾上腺皮质激素的疗效有限，其有效率约为50%。目前还没有治疗GVHD的标准二线方案，通常需长期联合其他免疫抑制药物。对于部分GVHD，用常用药物包括一线、二线药物的治疗效果均不理想。

  MSCs是否可以当调停者？   

间充质干细胞（mesenchymal stromal cells，MSCs）的免疫调节特性为其作为临床治疗GVHD提供了可能。近年来的相关研究表明，MSCs可以通过抑制淋巴细胞的增殖、抑制抗原呈递细胞分化成熟及功能发挥、抑制CTL形成、增加调节性T细胞比例等多种途径发挥免疫调节作用。

在临床上，MSCs 应用于异基因造血干细胞移植后移植物抗宿主病的预防和治疗效果显著。首次成功应用是： MSCs 治疗 9 岁男孩的重症类固醇和环孢霉素抵抗型移植物抗宿主病。世界首个干细胞治疗药物是 Prochymal 。

2002年《英国血液学杂志》(Br JHaematol)刊发了Lee等人首次将MSCs与单倍体相合HSCs共移植，显示出促进植入及减轻急性移植物抗宿主病 (aGVHD) 的疗效。

2004年 Le Blanc等 [1]首次尝试用MSCs治疗 1 例激素耐药的IV度肠道和肝脏急性移植物抗宿主病 (aGVHD)患者，结果疗效显著。随后，多个治疗中心相继应用 MSCs 治疗GVHD[2-4]。

2008年美国《白血病》杂志(Leukemia)刊发了 Ning 等人在一个初步随机对照临床研究中，发现 MSCs与HSCs 移植共输注会降低急性移植物抗宿主病(aGVHD)的发病率。同年，欧洲骨髓移植协会推荐将MSCs 作为急性移植物抗宿主病(aGVHD)的二线治疗手段之一。因此，MSCs 对造血干细胞移植 后aGVHD 发生率的减低及治疗得到了大多数专家的共识。 

 2009年，Prochymal（骨髓来源MSC）治疗难治性GVHD的3期临床试验的失败，是MSCs临床应用的一个灾难性事件，几乎否定了MSC的临床疗效。

2010年《美国血液与骨髓移植生物学杂志》(Biology of Blood and Marrow Transplantation )刊发了Baron 等人对20 例供受者HLA不全相合的患者行减低剂量预处理移植，同时输注第三方MSCs，研究发现MSCs 能降低aGVHD 相关死亡率。 

2015年，在《柳叶刀·血液学》（The Lancet Haematology）刊登的一项评估MSCs治疗激素耐药的aGVHD的反应和生存系统回顾和荟萃分析。研究共发现628项文献，阅读文献后排除610项文献。其中极具价值的六项研究提供的数据包含主要结果分析（119名患者）。在MSCs治疗后6个月生存率为63%（95%CI 50-74，I2=41%）。表明注射MSCs是治疗激素耐药的急性GVHD的一个可行的治疗方法。[5]

2018年初，Mesoblast公司宣布，治疗类固醇难治性急性移植物抗宿主病（aGVHD）患儿的异基因间充质干细胞候选产品MSC-100-IV（remestemcel-L）的3期临床试验在第28天的总缓解率（ORR，完全缓解+部分缓解）成功达到主要临床终点。[6]

3期试验共招募了55名儿童，其第28天的ORR为69％，与试验方案所定义的45%历史控制率相比，有统计学意义的显著增加（p=0.0003）。在接受至少一次输注治疗且随访100天（n=50）的患者中，其死亡率为22％。这与接受初始类固醇治疗无效的患者第100天死亡率高达70％，呈现明显反差。

英国和欧盟的治疗指南推荐 MSCs 作为治疗2-4级急性GVHD的三线治疗药物。但由于美国没有成熟的商品化MSCs产品，因此美国血液与骨髓移植学会（ASBMT）并没有把MSCs写进治疗指南。

温馨提示：当GVHD患者在生命受到严重威胁时，激素等常规治疗也无效的情况下，可以参考英国和欧盟的标准，可以尝试间充质干细胞治疗，或许还有生存时机。

花边新闻：By the way，据说国内的MSCs治疗GVHD的临床试验已经进行了很久，即将申报新药。

部分参考文献：

[1] Le Blanc K,Rasmusson I,Sundberg B,et al.Treatment of severe acute graft-versus-host disease with third party haploidentical mesenchymal stem cells. Lancet.2004;363(9419): 1439-1441.

[2] Zhao K, Huang F, Peng YW, Clinical observation of mesenchymal stem cell as salvage treatment for refractory acute graft-versus-host disease. Zhonghua Xue Ye Xue Za Zhi. 2013;34(2):122-126.

[3] Introna M, Lucchini G, Dander E, et al.Treatment of Graft versus Host Disease with Mesenchymal Stromal Cells: A Phase I Study on 40 Adult and Pediatric Patients. Biol Blood Marrow Transplant. 2014 ;20(3):375-381.

[4] 张乐施,刘启发,黄科.问充质干细胞治疗糖皮质激素耐药性慢性移植物抗宿主病临床疗效观察[J].中华内科杂志,2009,48(7):542-546.

[5] Hashmi,Shahrukh, et al. Survival after mesenchymal stromal cell therapy in steroid-refractory acute graft-versus-host disease: systematic review and　meta-analysis.The Lancet Haematology. Published Online 26 November 2015.

[6].PRIMARY ENDPOINT SUCCESSFULLY ACHIEVED IN MESOBLAST’S PHASE 3 CELL THERAPY TRIAL FOR ACUTE GRAFT VERSUS HOST DISEASE

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